創薬における非臨床及び臨床の各種評価試験を行っています。積水メディカル株式会社創薬支援事業。

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スクリーニング試験

シーズ探索・リード化合物の最適化

新薬開発過程における創薬初期段階での、薬物動態・薬理・物性・安全性研究を支援します。

in vivo試験(PKスクリーニング)

動物(ラット、イヌ、サルなど)にリード化合物を投与し、その吸収程度、主排泄経路の概要について検討します。

in vitro試験

創薬初期段階での化合物評価をin vitro試験で検討いたします。

(1)薬物吸収(Caco-2あるいはMDCK細胞を用いた膜透過性試験)
リード化合物のヒト小腸透過性を予測するために、Caco-2細胞(ヒト大腸ガン由来)あるいはMDCK細胞(イヌ腎臓由来)を介した薬物透過性を検討します。
(2)代謝安定性
ヒトあるいは他の動物種の肝ミクロソーム中での候補化合物の代謝速度からin vitroでの代謝クリアランスを予測します。インキュベーション後のリード化合物をLC/MS/MSあるいはHPLCで定量し、未変化体の減少量から代謝活性を算出します。
(3)薬物相互作用(P450酵素阻害スクリーニング)(酵素阻害スクリーニング)
ヒトP450発現系ミクロソームによるプローブ基質代謝に対し、リード化合物が与える影響から相互作用を評価します。あるいはCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4をLC/MS/MSで測定します。
(4)蛋白結合
限外ろ過法、平衡透析法、超遠心法などを用いて、リード化合物のヒトまたは動物での蛋白結合率を測定します。

生体試料中の薬物濃度測定

ハイスループット検体測定(PK/PD)
創薬初期段階で動物から得られた試料(血漿、組織など)をタイムリーに濃度測定し、濃度測定の結果をご報告します。

薬理(薬効、副次的薬理作用)スクリーニング試験

薬効に関して、探索スクリーニングパッケージを、副次的薬理作用を予測するために、副次的薬効試験パッケージを準備しています。測定項目を自由に選択していただけるバイキングパッケージや、ご要望に応じ設定させていただく特別パッケージ試験などもご用意しています。

物性試験(PAMPA・溶解度・LogP)

被験物質の物性(膜透過性、分配係数および溶解度)について、LC/MS/MSおよびHPLCにより評価します。

反応性代謝物

候補化合物の代謝過程で生じた反応性代謝物が毒性の原因になる場合があります。反応性代謝物自身を検出することは困難な場合が多いため、グルタチオンと反応性代謝物の付加体(アダクト)をLC/MS/MSで検出することにより、毒性回避に有用なデータをご提供いたします。
開発中化合物のスクリーニング、キャラクタライズのため反応性中間体の検索等各種肝毒性予測に有用な以下の3試験系を用意しています。

(1)グルタチオン抱合体検索試験

反応性中間体のグルタチオン抱合体を3H-グルタチオンを用いた放射能測定、LC/MS/MSを用いた分子量測定などにより反応性中間体の量比、構造などを検索します。

(2)アシルグルクロン酸抱合体検索試験

アシルグルクロン酸抱合体の生成率およびその1-O-β-グルクロン酸抱合体と異性体の生成比を検出します。

(3)KCN トラップ評価試験

反応性中間体がKCNと結合するかをK14CNを用いた放射能測定によって検索します。

Covalent Binding試験

標識化合物およびその代謝物がタンパク質と共有結合する量をヒト肝ミクロソームとのin vitroの反応系で測定します。また、ラットの肝代謝酵素を誘導させた後、標識化合物を投与し一定時間後に肝臓を摘出し血漿および肝臓中放射濃度を測定することで、in vitroでの血漿や肝組織タンパク質との共有結合量を算出します。

脂肪酸代謝阻害試験

パルミチン酸などの脂肪酸はミトコンドリア内でβ酸化を受けATPを産生しますが、この代謝過程に阻害を受けるとATPが産生されず、脂肪酸が細胞内に溜まって肝毒性を引き起こす可能性があります。
標識した脂肪酸を候補化合物とともに株化肝細胞(HepG2細胞、Hepa-RG細胞)に取り込ませることによって、脂肪酸の代謝阻害の程度を測定します。

ハイスループット検体測定(PK/PD)
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