CYP分子種の推定・阻害
代謝酵素推定試験
薬物間相互作用やSNPsによる個体間変動を回避する観点から、開発薬物の代謝酵素同定は非常に重要であると考えられています。当社では、CYP、FMO、MAO、UGTならびに加水分解酵素など、種々の酵素に関して検討します。発現系酵素、特異的阻害剤、抗体などを組み合わせ、各種ガイドラインに合わせた最適な試験系を提案します。放射能検出HPLCやLC/MS/MSなど、各種測定法による検討が可能です。
| ヒトCYP発現系酵素 | ヒトUGT発現系酵素 | 阻害剤(CYP) | 抗体 |
|---|---|---|---|
| CYP1A1 | UGT1A1 | Anti-humanCYP1A1 | |
| CYP1A2 | UGT1A3 | Furafylline | Anti-humanCYP1A2 |
| CYP1B1 | UGT1A4 | Anti-humanCYP2A6 | |
| CYP2A6 | UGT1A6 | Methoxsalen | Anti-humanCYP2C8 |
| CYP2B6 | UGT1A7 | Sertraline | Anti-humanCYP2C9 |
| CYP2C8 | UGT1A8 | Quercetine | Anti-humanCYP2C19 |
| CYP2C9*1 | UGT1A9 | Sulfaphenazole | Anti-humanCYP2D6 |
| CYP2C9*2 | UGT1A10 | Sulfaphenazole | Anti-humanCYP2E1 |
| CYP2C0*3 | UGT2B4 | Sulfaphenazole | Anti-humanCYP3A4 |
| CYP2C18 | UGT2B7 | ||
| CYP2C19 | UGT2B15 | Benzylnirvanol | |
| CYP2D6 | UGT2B17 | Quinidine | |
| CYP2E1 | DDC | ||
| CYP2J2 | |||
| CYP3A4 | Ketoconazole | ||
| CYP3A5 | |||
| CYP4A11 | |||
| MAO-A | |||
| MAO-B | |||
| FMO-1 | |||
| FMO-3 | |||
| FMO-5 | |||
| NAT1 | |||
| NAT2 |
代謝酵素阻害試験
薬物間相互作用を予測するために、ヒト肝ミクロソームを用いたCYP阻害試験を実施します。バリデートされた代謝反応によって、被験物質の阻害作用を検討します。IC50やKi値の算出、時間依存的な阻害作用などの評価を実施します。
| 分子種 | 基質 | 代謝物 | 阻害剤 |
|---|---|---|---|
| CYP1A2 | Ethoxy resorufin Phenacetin |
Resorufin Acetaminophen |
Furafylline |
| CYP2A6 | Coumarin | 7-Hydroxycoumarin | Methoxsalen |
| CYP2B6 | S-(+)-Mephenytoin Bupropion |
Nirvanol Hydroxybupropion |
Sertraline Thio TEPA |
| CYP2C8 | Paclitaxel Amodiaquin |
6α-Hydroxypaclitaxel | Quercetine Amiodarone |
| CYP2C9 | Diclofenac Tolbutamide | 4-Hydroxydiclofenac Hydroxytolbutamide |
Sulfaphenazole Suprofen |
| CYP2C19 | S-(+)-Mephenytoin | (±)-4‘-Hydroxymephenytoin | Benzylnirvanol Ticlopidine |
| CYP2D6 | (±)-Bufuralol Dextromethorphan | (±)-Hydroxybufuralol Dextrorphan | Quinidine Paroxetine |
| CYP2E1 | Chlorzoxazone | 6-Hydroxychlorzoxazone | DDC |
| CYP3A4 | Midazolam Testosterone Nifedipine |
1‘-Hydroxymidazolam 6β-Hydroxytestosterone Nifedipine-oxide |
Ketoconazole Troleandomycin |
その他、ヒト肝ミクロソーム、ヒト凍結肝細胞を用いて、市販薬の代謝に対する阻害剤の影響についても、代謝物の測定系確立、キネティックパラメーターの算出を含めて評価します。